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Präoperative Vorhersage von sinonasalen Papillomen durch künstliche Intelligenz mittels nasaler Videoendoskopie: eine retrospektive Studie

Aug 04, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 12439 (2023) Diesen Artikel zitieren

4 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Beim sinonasalen invertierten Papillom (IP) besteht das Risiko eines erneuten Auftretens und einer Malignität. Eine frühzeitige Diagnose mittels Nasenendoskopie ist daher unerlässlich. Daher haben wir ein Diagnosesystem entwickelt, das künstliche Intelligenz (KI) nutzt, um Nasennebenhöhlenpapillome zu identifizieren. Endoskopische Operationsvideos von 53 Patienten, die sich einer endoskopischen Nasennebenhöhlenoperation unterzogen, wurden bearbeitet, um Modelle für tiefe neuronale Netzwerke zu trainieren und zu bewerten. Anschließend wurde ein Diagnosesystem entwickelt. Die korrekte Diagnoserate basierend auf der visuellen Untersuchung durch HNO-Ärzte wurde ebenfalls anhand derselben Videos bewertet und mit der Rate der Patienten mit dem KI-Diagnosesystem verglichen. Zu den wichtigsten ausgewerteten Ergebnissen gehörten der Prozentsatz korrekter Diagnosen im Vergleich zur KI-Diagnose und die korrekte Diagnoserate für HNO-Ärzte basierend auf jahrelanger Praxiserfahrung. Das Diagnosesystem hatte eine Fläche unter der Kurve von 0,874, eine Genauigkeit von 0,843, eine Falsch-Positiv-Rate von 0,124 und eine Falsch-Negativ-Rate von 0,191. Die durchschnittliche Rate richtiger Diagnosen unter HNO-Ärzten lag bei 69,4 %, was darauf hindeutet, dass die KI sehr genau war. Obwohl die Anzahl der Fälle gering war, wurde offensichtlich ein hochpräzises Diagnosesystem geschaffen. Zukünftige Studien mit größeren Proben zur Verbesserung der Genauigkeit des Systems und zur Erweiterung des Spektrums an Krankheiten, die für weitere klinische Anwendungen erkannt werden können, sind gerechtfertigt.

Das sinunasale invertierte Papillom (IP) ist ein gutartiger Tumor, der wiederkehren oder bösartig werden kann, weshalb eine frühzeitige Diagnose und eine chirurgische Resektion unter endoskopischer Kontrolle wünschenswert sind1. Obwohl HNO-Ärzte bei ambulanten Konsultationen die Nasenendoskopie einsetzen, gibt es Fälle, in denen es schwierig ist, IP von entzündlichen Nasenpolypen zu unterscheiden. Um eine endgültige Diagnose zu stellen, ist eine pathologische Untersuchung notwendig, allerdings zeitaufwändig. Es wäre klinisch sinnvoll, wenn mithilfe der Nasenendoskopie eine hochpräzise Zusatzdiagnose gestellt werden könnte. Dementsprechend haben wir hier ein computergestütztes Diagnosesystem zur Diagnose von IP mithilfe endoskopischer Videobilder entwickelt.

Die jüngsten Fortschritte in der künstlichen Intelligenz (KI) und der Technologie des maschinellen Lernens haben die Grundlage für bedeutende Anwendungen im medizinischen Bereich gelegt. Während handgeschriebene Vorhersagealgorithmen schon seit langem zur Unterstützung medizinischer Entscheidungen eingesetzt werden, begann die praktische Anwendung maschineller Lernmethoden zur Vorhersage im Jahr 2000. In der Folge führten erhebliche Verbesserungen der Computerhardwareleistung zur Einführung von DNNs in den Jahren 2010 und 2012 Die Genauigkeit von DNNs übertraf bei der ImageNet Large Scale Visual Recognition Challenge die Genauigkeit herkömmlicher Bildverarbeitungsmethoden und übertraf schließlich 2015 die Genauigkeit der menschlichen Bilderkennung. Dennoch sind typischerweise große Datenmengen erforderlich, um DNN-Modelle und deren Anwendung für die Diagnose zu trainieren Die Behandlung seltener Krankheiten wie IP gilt als herausfordernd.

Nach unserem besten Wissen wurden in keiner früheren Studie DNNs zur IP-Diagnose mithilfe endoskopischer Videostreams eingesetzt. Ziel dieser Studie war es daher zu untersuchen, ob DNN-Modelle verwendet werden können, um die Genauigkeit der endoskopischen Diagnose zu verbessern. Darüber hinaus haben wir unsere DNN-Modelle mit Bewertungen verschiedener HNO-Ärzte verglichen, um ihre Praktikabilität zu ermitteln. Insbesondere ist dies unseres Wissens nach die erste Studie, die die Machbarkeit von DNN-Modellen für die IP-Diagnose mittels Videoendoskopie demonstriert.

Das Studienprotokoll wurde vom Human Ethics Review Committee der Jikei University School of Medicine, Tokio, Japan (Genehmigungsnummer: 32-036 [10111]) genehmigt, das aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie auf das Erfordernis einer Einwilligung nach Aufklärung verzichtete.

Wir haben retrospektiv 53 Patienten (männlich, n = 33; weiblich, n = 30; Durchschnittsalter 51,2 ± 12,6 Jahre) ausgewertet und aufgenommen, die sich in unserem Krankenhaus von 2018 bis 2021 einer endoskopischen Nasennebenhöhlenoperation unterzogen haben, darunter 21 Patienten, bei denen durch pathologische Untersuchung IP diagnostiziert wurde und 32 Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP). Videobilder wurden verwendet, um den nahezu blutleeren Zustand vor der Manipulation zu zeigen; Pinzetten waren im endoskopischen Bild nicht enthalten.

Alle Videos wurden mit einem starren 4,0-mm-Nasenendoskop mit einem Winkel von 0° und einem Kamerakopf (Olympus Medical System Corp., Japan, und Karl Storz Endoskope, Deutschland) aufgenommen. Die Hauptbildrate des Videos betrug 119,88 Bilder pro Sekunde und die Auflösung betrug 1920 × 1080 Pixel.

Wir haben das MobileNet-V2-Netzwerk übernommen, ein relativ kompaktes Netzwerk bestehend aus 88 Schichten mit einer festen Eingabebildgröße von 224 × 244 Pixeln und 3.538.984 Lernparametern.

Die Originalbilder wurden auf 6 Millionen Bilder erweitert. Die Augmentation wurde nach dem Zufallsprinzip durchgeführt, ohne das Gleichgewicht zwischen der Anzahl der Originalbilder jedes Patienten zu berücksichtigen. Während des Trainings lernten die DNN-Modelle anhand von Bildern, deren Größe auf 224 × 224 Pixel geändert wurde. In jeder Epoche (Trainingszyklus) wurden 120.000 Bilder zufällig aus den oben genannten 6 Millionen Bildern ausgewählt und insgesamt 50 Epochen wiederholt durchgeführt, um ein DNN-Modell zu trainieren. Dieses 50-Epochen-Trainingsverfahren wurde mit acht Datensätzen durchgeführt und acht Modelle wurden mit einem Lernsatz generiert (Verhältnis Lernsatz:Bewertungssatz 7:1). Da DNN-Modelle jedes Mal Unterschiede in ihren Fähigkeiten aufweisen, wenn sie mit einer großen Datenmenge trainiert werden, die durch Augmentation von einer kleinen Anzahl von Patienten generiert wurde, haben wir 25 Trainingssätze erstellt, um die Schwankungen in der Genauigkeit jedes Modells zu überprüfen. Folglich wurden 200 Modelle generiert (8 Datensätze × 25 = 200 Modelle).

Wir haben quadratische Bilder verwendet, deren Größe auf 224 × 224 Pixel geändert wurde. Die acht in jedem Lernsatz erhaltenen Modelle wurden als einzelner Bewertungssatz verwendet, und Vorhersagen für die 25 Bewertungssätze wurden sowohl als Vorhersagen auf der Basis einer einzelnen Bildeinheit als auch auf der Basis einer Patienteneinheit durchgeführt. Für jedes einzelne Bild wurde eine auf Einzelbildeinheiten basierende Vorhersage durchgeführt, während die auf Patienteneinheiten basierende Vorhersage auf zwei Arten durchgeführt wurde – Kontinuitätsanalyse und Fünf-Sekunden-(5-s)-Scoring-Analyse – wobei die Bildarrays der Reihe nach entsprechend der Reihenfolge ausgerichtet wurden auf dem Original-Videostream für jeden Patienten. Zusätzlich zu Einzelmodellvorhersagen wurden 25 Sätze von Ensemblevorhersagen verwendet, die 24 der 25 Modelle kombinierten, um die Genauigkeit der oben genannten Vorhersagen zu bewerten. Die auf Bildeinheiten basierende Vorhersage wurde einfach durch bildweise Vorhersagen für einzelne Bilder durchgeführt, während die auf Patienteneinheiten basierende Vorhersage mithilfe einer Kontinuitätsanalyse und einer 5-Sekunden-Score-Analyse für alle Bildsätze durchgeführt wurde, die jeweils aus einem einzelnen Video extrahiert wurden geduldig.

Eine Kontinuitätsanalyse war eine unserer ursprünglichen Methoden, um vorherzusagen, ob Patienten IP-positiv oder negativ waren. Bei dieser Methode werden zunächst die aus dem Videostream extrahierten Einzelbilder einzeln ausgewertet und anschließend anhand der Anzahl aufeinanderfolgender positiver Bilder im Originalvideostream beurteilt, ob ein Patient positiv oder negativ für IP ist.

Die 5-s-Scoring-Analyse war ebenfalls eine originelle Methode für den oben genannten Zweck. Diese Methode beurteilt, ob ein Patient positiv oder negativ ist, basierend auf der maximalen Summe der Punkte, die aus aufeinanderfolgenden Bildern in einem 5-s-Videostream erhalten werden.

Alle 53 Fälle wurden von 25 HNO-Ärzten in unserem Krankenhaus visuell diagnostiziert. Bei den Zielvideos handelte es sich genau um dieselben Videos, die von der KI zur Trainingsbewertung verwendet wurden, unbearbeitet in voller Länge. Zu den HNO-Ärzten gehörte der Chirurg; Daher wurde der primäre Chirurg für alle in Frage kommenden Fälle anonymisiert. Daher konnten die Chirurgen die Fälle, die sie operierten, nicht identifizieren. Der Prozentsatz richtiger Diagnosen wurde mit dem der KI verglichen. Als sekundärer Punkt wurde die korrekte Diagnosequote für die Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde separat anhand jahrelanger Praxiserfahrung untersucht. Die Fähigkeiten der oben genannten 25 HNO-Ärzte wurden wie folgt klassifiziert: Eintritt, < 5 Jahre; Mittelstufe, 4–10 Jahre; und Veteran, > 10 Jahre.

Insgesamt wurden 143.167 (CRSwNP, n = 57.767; und IP, n = 85.400) Bilder aus 53 endoskopischen Videos extrahiert (Tabelle 1). Zur Kreuzvalidierung haben wir die Patienten nach dem Zufallsprinzip in acht Gruppen eingeteilt und acht Datensätze vorbereitet, wobei wir sieben Gruppen zum Lernen und die eine verbleibende Gruppe zur Auswertung verwendet haben. Jede Gruppe wurde so zusammengestellt, dass die Anzahl der Patienten und Bilder in allen Gruppen möglichst gleichmäßig war. Tabelle 2 zeigt die Anzahl der Patienten und Bilder in jeder Gruppe. Ergänzende Tabelle 1 zeigt die Anzahl der Patienten und Originalbilder in jedem Trainingssatz.

Die ergänzende Tabelle 2 zeigt die Sensitivität, Spezifität und den „Durchschnitt aus Sensitivität und Spezifität“ (SS-Avg) in Einzelbild-basierten Vorhersagen. Jede angezeigte Zahl ist der Durchschnitt von 25 Einzelmodellen oder 25 Ensemblevorhersagen; Bei der auf Einzelbildeinheiten basierenden Vorhersage hatte die Ensemble-Vorhersage keinen Vorteil gegenüber der Einzelmodell-Vorhersage.

Das Diagramm in Abb. 1 zeigt die durchschnittliche Schwankung der Genauigkeit der einzelbildbasierten Vorhersage. Es gab erhebliche Schwankungen zwischen der Genauigkeit der Vorhersagen einzelner Modelle. Diese Schwankungen können jedoch durch Ensemblevorhersagen minimiert werden.

Schwankung der durchschnittlichen Genauigkeit bei der einzelbildbasierten Vorhersage.

Das Diagramm in Abb. 2 zeigt die ROC-Kurve (Receiver Operator Characteristic) des Medianwerts von 25 Einzelmodell- und 25 Ensemble-Vorhersagen in der einzelbildbasierten Vorhersage. Die Fläche unter der Kurve (AUC) der Ensemblevorhersage war etwas besser als die der Einzelmodellvorhersage.

Empfängeroperator-Kennlinie der Medien einzelbildbasierter Vorhersagen. AUC-Fläche unter der Kurve.

Tabelle 3 zeigt die Sensitivität, Spezifität und den SS-Durchschnitt der auf Patienteneinheiten basierenden Vorhersagen. Die beste Leistung unter allen auf Patienteneinheiten basierenden Vorhersagen betrug 84,29 % (Sensitivität 80,95 % und Spezifität 87,63 %), wie durch die Ensemble-Vorhersage mithilfe einer 5-s-Score-Analyse ermittelt. Jede Zahl war der Durchschnitt von 25 Einzelmodellen oder 25 Ensemblevorhersagen. Ensemble-Vorhersagen zeigten eine bessere Leistung als Einzelmodell-Vorhersagen, und die 5-s-Score-Analyse zeigte eine bessere Leistung als die Kontinuitätsanalyse.

Das Diagramm in Abb. 3 zeigt die Schwankung der durchschnittlichen Genauigkeit bei der auf Patienteneinheiten basierenden Vorhersage. Die einzelnen Modelle zeigten erhebliche Schwankungen, die jedoch durch Ensemblevorhersagen minimiert werden können.

Schwankung der durchschnittlichen Genauigkeit bei der auf Einzelbildeinheiten basierenden Vorhersage.

Das Diagramm in Abb. 4 zeigt die ROC-Kurve des Medians von 25 Einzelmodell- und 25 Ensemble-Vorhersagen im auf Patienteneinheiten basierenden Vorhersagemodell sowie die für die 25 HNO-Ärzte aufgetragenen positiven/negativen Vorhersagewerte. Die beste AUC lag bei 0,8735, ermittelt durch Ensemble-Vorhersagen unter Verwendung einer 5-s-Peak-Score-Analyse. Insgesamt erzielten Vorhersagen mithilfe der 5-s-Score-Analyse eine bessere Leistung als die Kontinuitätsanalyse. Die durchschnittliche Rate korrekter Diagnosen betrug 69,4 % für alle HNO-Ärzte, 61,6 % für die Einsteigergruppe, 74,0 % für die mittlere Gruppe und 80,7 % für die Veteranengruppe. Die Genauigkeit der Diagnosen von HNO-Ärzten nahm tendenziell mit jeder Klassenstufe zu. Alle KI-Diagnosesysteme übertrafen mehr als die Hälfte der HNO-Ärzte und waren genauso genau wie die Veteranengruppe.

Empfänger-Operator-Charakteristikkurve des Medianfalls bei patienteneinheitsbasierter Vorhersage und positiven/negativen Vorhersagewerten für 25 HNO-Ärzte. AUC-Fläche unter der Kurve.

Im Allgemeinen sind große Datenmengen erforderlich, um DNN-Modelle zu trainieren, und ihre Anwendung bei der Diagnose seltener Krankheiten bleibt eine Herausforderung. Daher ist die Entwicklung von Methoden zur Krankheitsdiagnose, die die Genauigkeit bei einer kleinen Anzahl von Proben verbessern, für die medizinische KI-Forschung von entscheidender Bedeutung. Dennoch zeigten die von uns durchgeführten KI-Studien, von denen eine hysteroskopische Videos verwendete und eine andere das Ausmaß der Entwicklung eines Mittelohr-Cholesteatoms vorhersagte, eine hohe Genauigkeit bei einer kleinen Stichprobengröße2,3.

IP tritt jährlich in etwa 1,5 Fällen pro 100.000 Menschen auf4, tritt in etwa 15 % der Fälle erneut auf und wird in etwa 5 % der Fälle bösartig1. IP kann ein charakteristisches „himbeerartiges“ Aussehen haben, es ist jedoch oft schwierig, die Ursache für ein erneutes Auftreten zu bestimmen5. Es wurde über ein Modell berichtet, das mittels Magnetresonanztomographie IP von Plattenepithelkarzinomen mit einer Genauigkeit von 77,9 % unterscheiden kann6. In jedem Fall wird eine definitive Diagnose durch die Pathologie gestellt, auch wenn dies zeitaufwändig ist. Girdler entwickelte ein System zur IP-Diagnose anhand einfacher Bilder mit einer Genauigkeit von 74,2 %7. Unsere Studie ist die erste klinische Studie mit nasalem endoskopischem Video, die es uns ermöglichte, ein computergestütztes Diagnosemodell zu entwickeln, das genauer ist als frühere Modelle.

Die Genauigkeit der KI-Modelle war höher als die korrekte Diagnoserate der HNO-Ärzte. Um dieses Phänomen zu erklären, haben wir Fälle untersucht, in denen sich KI und HNO-Ärzte in der Genauigkeit unterscheiden. Zunächst gab es einen Fall, bei dem AI kaum in der Lage war, korrekte Befunde zu erhalten, die auf eine IP hinweisen, obwohl diese für den HNO-Arzt offensichtlich waren (Abb. 5). Auch wenn in den Bildern möglicherweise Befunde enthalten sind, die der HNO-Arzt übersehen hat, kann dies daran liegen, dass die maschinell trainierten Fälle keine ähnlichen Befunde enthielten, da die KI keine ausreichende Leistung bei der Auswertung neuer Bilder gewährleisten kann, wenn sie viele Bilder in den Bildern gelernt hat gleiche Abstammung8. Darüber hinaus ist die KI bei der Erkennung entfernter Läsionen in Bildern tendenziell schwach9 und war möglicherweise nicht in der Lage, feine Schleimhautveränderungen zu erkennen. Zweitens gab es Fälle, in denen die korrekte Diagnoserate durch HNO-Ärzte niedrig war, obwohl die KI alle Fälle korrekt diagnostizierte (Abb. 5). Wir glauben, dass dies der Fall ist, weil die KI andere Bereiche erkennt als der Mensch; Dennoch sind die spezifischen Beurteilungskriterien der KI im Allgemeinen unbekannt und werden als Black Box bezeichnet. Es besteht die Möglichkeit, dass in diesen Fällen der Schlüssel zur Erkennung von Läsionen verborgen liegt.

(A,B) Endoskopische Bilder von Fällen mit einer niedrigen menschlichen (HNO-Ärzte) korrekten Antwortrate, aber einer hohen KI-richtigen Antwortrate ((A) [CRSwNP]: HNO-Ärzte, 28 % und AI, 100 %; (B) (IP): HNO-Ärzte 12 % und AI 100 %. (C,D) Endoskopische Bilder von Fällen mit einer niedrigen KI-Rate der korrekten Reaktion, aber einer hohen Rate der menschlichen korrekten Reaktion ((C) [CRSwNP]: HNO-Ärzte, 96 %; und AI, 0,96 %; (D) (IP): HNO-Ärzte, 76 %; KI, 0 %). CRSwNP chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, IP-invertiertes Papillom, künstliche KI.

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Erstens war die Zahl der Fälle gering. Zweitens wurden die bearbeiteten endoskopischen Operationsvideos aus Szenen ohne jegliche Manipulation mit Blutungen herausgeschnitten, im Video sind jedoch leicht Zangen- und Blutungen zu sehen. Daher kann es schwierig sein zu sagen, dass es sich bei den Informationen ausschließlich um Schleimhautläsionen handelt. Um dieses Problem zu lösen, wird es in Zukunft notwendig sein, die Läsion präoperativ über einen längeren Zeitraum abzubilden. Während für DNN die zum Lernen verwendeten Fälle von denen zur Bewertung getrennt wurden, verwendeten die HNO-Ärzte alle Fälle zur Bewertung; Daher sind die Bewertungskriterien nicht genau identisch. Daher ist es unangemessen, die beiden zu vergleichen. Durch die Darstellung der diagnostischen Genauigkeit von IP für allgemeine HNO-Ärzte betrachten wir diese als einen Indikator zur Bewertung der DNN-Genauigkeit. Eine weitere Verbesserung der Genauigkeit ist für die zukünftige klinische Anwendung unerlässlich. Auch multizentrische klinische Forschung ist gerechtfertigt. Wir planen außerdem, die Zahl der abgedeckten Krankheiten zu erhöhen, und die Möglichkeit, verschiedene Krankheiten mithilfe einer Nasenendoskopie zu untersuchen, wird den Einsatz von KI bei Gesundheitsuntersuchungen und nicht-fachärztlichen Konsultationen ermöglichen.

Wir konnten ein KI-Diagnosesystem entwickeln, das mithilfe von Video IP mit relativ hoher Genauigkeit diagnostiziert, obwohl die Fallzahlen gering waren. Zukünftige Studien mit mehr Fällen und Krankheiten zum Aufbau eines genaueren und praktischeren Diagnosehilfesystems sind gerechtfertigt.

Verfügbare Daten: Ja. Datentypen: Anonymisierte Teilnehmerdaten. So greifen Sie auf die Daten zu: [email protected]. Wenn verfügbar: Bei Veröffentlichung.

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Diese Arbeit wurde von der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI (Fördernummer 22K16936) unterstützt.

Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Jikei University School of Medicine, Nishi-Shimbashi, Minato-ku, Tokio, Japan

Ryosuke Yui, Masahiro Takahashi, Rinko Sakurai, Kazuhiro Omura, Nobuyoshi Otori und Hiromi Kojima

Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Medizinische Fakultät der Toho-Universität, Tokio, Japan

Ryosuke Yui, Shinya Ohira und Kota Wada

SIOS Technology Inc., Minami-Azabu, Minato-ku, Tokio, Japan

Katsuhiko Noda & Kaname Yoshida

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RY und MT hatten vollständigen Zugriff auf alle Daten dieser Studie und übernehmen die Verantwortung für die Datenintegrität und Genauigkeit der Datenanalyse. RY, MT, KN, KY, RS, SO, KO, NO, KW und HK haben die Studie konzipiert und gestaltet und die Daten erfasst, analysiert und interpretiert. RY und KN haben das Manuskript verfasst. RY, MT, KN, KY, RS, SO, KO, NO, KW und HK haben das Manuskript hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte kritisch überarbeitet. RY, KN und KY führten die statistische Analyse durch. KO und NO leisteten administrative, technische und materielle Unterstützung. KW und HK betreuten die Studie.

Korrespondenz mit Masahiro Takahashi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Yui, R., Takahashi, M., Noda, K. et al. Präoperative Vorhersage von sinonasalen Papillomen durch künstliche Intelligenz mittels nasaler Videoendoskopie: eine retrospektive Studie. Sci Rep 13, 12439 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38913-0

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Eingegangen: 15. April 2023

Angenommen: 17. Juli 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38913-0

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